DS-8201专利大战：第一三共 PK Seagen

目录

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专利大战的故事背景及进展

1.1 故事的来龙去脉

1.2 两大诉讼案件及目前进展

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案例一：‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍解决第一三共专利的归属问题

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案例二：Seagen寻求从DS-8201中分一杯羹

 3.1 第一回合pk：初战告急
 3.1 第二回合pk：溃败边缘
 3.1 第三回合pk：‍逆转起点

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专利大战的故事背景及进展

1.1 故事的来龙去脉

首先，按照时间线的顺序介绍一下故事的背景：

（注：第一三共简称DSC，其子公司简称DSI，Seagen简称SGI，阿斯利康简称AZ）

2008年：

第一三共与Seagen签署了合作协议，Seagen授权第一三共基于有关MMAE/MMAF的ADC偶联的技术，限于合作开发DR5-ADC。

其中合作协议明确规定：在合作期间，第一三共对ADC相关偶联技术的所有改进，第一三共都应立即通知Seagen，且相关的所有权归Seagen所有。

2012年：

在掌握了SeagenADC技术平台的技术要点，第一三共合作期间不忘进一步暗中摸索，将自己此前研发的拓扑异构酶抑制剂融入Seagen的技术平台中，整合出一套新的ADC技术平台，并于2012年在日本独自申请了优先权的专利，并且没有立即通知Seagen。在此期间Seagen对于第一三共的行为尚不知情。

2015年：

合作期间第一三共宣称未能发现DR5-ADC的相关临床候选物，最终于2015年6月与Seagen终止了合作协议。但另一方面，第一三共整合的基于DXD的ADC技术平台却已经发现了至少三种级具潜力的ADC药物。

于是在6月底与Seagen终止合作协议之后，第一三共立马在7月就对自己开发的ADC药物DS-8201进入了1期临床实验。

到了年底12月，在一次学术会议上Seagen的员工Dr. Senter在演讲中第一次了解到第一三共的药物DS-8201，但随后Seagen公司没有引起较高的重视。

2017年3月前，Seagen也试图对DS-8201进行了深入的分析，但 Seagen 最终未能成功开发出自己的基于拓扑异构酶抑制剂的 ADC 技术平台。

2019年：

这一年也是专利大战的起始年，在此之前DS-8201一路高歌猛进：

2016.12：FDA授予 FAST TRACK

2017.8：FDA授予突破性疗法

2019.10：FDA授予优先评审

阿斯利康在3月与第一三共展开商业合作，给予13.5亿美元首付款+55.5亿美元的里程碑付款取得第一三共DS-8201的出日本以外的全球50%的权益，震惊了整个行业。

也许因为这个事件终于让Seagen坐不住了，上述事件标志着第一三共的DS-8201将很快在美国加速上市，Seagen在自己技术领域遇到一个前所未有的竞争对手。

CEO Siegall 随即开始指示法律团队对第一三共相关药物和专利展开调查。并于7月份利用美国专利法特色的接序案（CA-continuation applications制度）提交了一份专利（US20190338045A1），等待时机成熟给第一三共送上一份专利诉讼的“大礼”。

另一方面，Seagen也不能坐以待毙，8月给第一三共写信直接强势要求第一三共转让曾经合作期间第一三共研发的专利，并在9月与第一三共进一步会面讨论此事。第一三共肯定不会同意，协商不成11月向Seagen提起诉讼（1:19-cv-02087），同月Seagen直接进一步提起仲裁请求（01-19-0004-0115）。

此后第一三共与Seagen的专利大战就此展开，当前，代表新旧时代不同的ADC龙头的专利大战仍然在如火如荼进行中。

1.2 两大诉讼案件及目前进展

目前第一三共 与Seagen的专利大战目前主要涵盖两个案件，或者说主要基于两大案件展开：

对于案例1，解决的是第一三共专利的归属问题。

起因是Seagen与第一三共会谈中要求将第一三共基于Seagen技术平台改进的ADC专利转让给Seagen。第一三共不同意直接在特拉华州地方法院对Seagen提起了诉讼，随后Seagen直接提出了仲裁。

目前的形势站在第一三共有利的一面，已经于2022年8月Interim Award做了裁决，判决否认了Seagen的所有主张。仲裁尚未解决的唯一问题是律师费和成本的赔偿问题。Seagen对仲裁的进一步诉讼也做了暂停处理，目前该案件形势第一三共占优。

对于案件2，核心目的是Seagen寻求从第一三共DS-8201的销售中中分一杯羹。

涉及2020年10月10日Seagen新取得专利US10808039B2，在取得专利的当日Seagen立马通过得克萨斯州对第一三共在美国销售产品DS-8201/enhertu提起了专利侵权诉讼。

得克萨斯州东区法院陪审团庭审已于2022年7月做出判决，赔偿4180万美元，基于销售的特许权使用费暂未作出决定。形势站在Seagen有利的一面。然而，2023年2月，PTAB重新决定审查Seagen专利的有效性，似乎对于第一三共而言又出现了些许的转机，案件后续仍值得关注，且两家企业都有进一步上诉的可能。

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案例一：解决第一三共专利的归属问题

Seagen认为第一三共现在的技术平台专利都是基于Seagen与第一三共合作期间产生的，按照之前签署的合作协议规定，第一三共的专利应当归属于Seagen。双方对此进行了争辩。

其中的核心争议要点主要是两点：

第一点，Seagen提出索赔的及时性。

第一三共认为：Seagen符合诉讼时效怠慢原则，第一三共亲自独立提交第一份专利申请最早是在2012年10月，合同诉讼时效的时间是6年，从2012年起算到到仲裁程序开始，Seagen已经超过了6年诉讼时效13个月。

Seagen认为：第一三共违反合作协议发生于2015年而非2012年，所以应当在诉讼时效范围内，因为当时第一三共在2015年以自己的名义做了一些专利权的转让。并且Seagen认为2012年第一三共申请专利权的行为不构成合作协议的重大违反。

仲裁员认为：诉讼因违约行为而产生，诉讼时效从违约行为之时开始计算，而非Seagen发现的时间。（发现原则仅适用于建筑缺陷索赔），第一三共2012年擅自申请专利权且没有立即通知Seagen，事实清晰已经构成了违反合作协议的行为，构成了诉讼时效的起始时间。因此驳回了Seagen有关违约索赔、所有权索赔的主张。

另外：Seagen也承认自己发现第一三共侵权的行为比较的晚，CEO对于竞争对手的重视程度不够，在2019年得知第一三共的DS-8201即将要在美国上市才开始展开法律调查。并且，Seagen也没有发现第一三共涉嫌欺诈Seagen的有力证据。

第二点，如何定义药物偶联技术中相关的改进

鉴于Seagen提出的两项索赔都已经超过诉讼时效，双方其他争议变得没有意义，但仲裁员仍然对最有争议的一点做了回应。那就是第一三共是否违反了合作协议中对于“药物偶联技术中相关的改进”的定义。

Seagen认为：属于合作协议中的改进，理由如下：

①Seagen合作期间向第一三共提供了技术，让第一三共掌握了ADC偶联技术的“know-how”，第一三共所做的改进并非偶然；

②第一三共的改进发生在合作协议期间内。

③第一三共盗用了Seagen首创的“Firestone Linker”及相关偶联技术。

第一三共认为：并不符合合同协议中提及的对于ADC偶联技术相关的改进：①linker不同②毒素也不同

合同协议原文对于偶联、改进的定义如下：

"Improvements" means all patentable or non-patentable inventions, discoveries or other know-how developed and Controlled by either Party after the Effective Date that utilize, incorporate, derive directly from, directly relate to, are made using or are based directly on the SGI Technology ... .

"Drug Conjugation Technology" means (a) cytotoxins or cytostatic compounds such as monomethyl Auristatin E and monomethyl Auristatin F and certain variants, derivatives, analogues and salts thereof, and methods of making and using such cytotoxic or cytostatic compounds (b) compositions and methods useful for attaching the foregoing cytotoxic or cytostatic compounds to antibodies and (c) any related assays and methods SGI provides to Licensee pursuant to the Research Program.

其中比较有争议的点在于such as的理解：

Seagen认为，合同协议中对于药物偶联技术的定义（a）中such as仅是提供了符合定义的细胞毒素的两个例子，不限于其他毒素。

然而，第一三共认为，合同协议中对于药物偶联技术的定义其中的（a）中such as 是仅限于基于MMAE、MMAF的改进。否则结合合同协议上下文的语境会使得其他部分的定义变得多余。

更进一步说，第一三共回应了为什么第一三共的linker与Seagen也不一样，第一三共解释说ADC中使用的DXD属于"non-traceless linker"，在药物从linker上释放出来之后，linker的一部分仍然保持在药物分子上。也就是说，linker在释放药物之后不会完全消失，而是会在药物分子上留下一部分。而Seagen使用的“cleavable linker”是“traceless linkers”释放的是未经修饰的细胞毒素。Seagen在US6214345专利中对于“Firestone Linker”的定义是：

"a cysteine antibody connector unit, a protease-cleavable amino acid unit, and, optionally one or two self-immolative spacers."

仲裁员认同了第一三共的观点而否定了Seagen，他解释说“such as”定义的范围应限定在合作协议主题内Seagen的ADC技术实际界限上，也就是说，限定在auristatin类的药物载体范围内，例如MMAE和MMAF这两种细胞毒素。

因此判决否认了Seagen的所有主张，第一三共形势上占优。

仲裁目前尚未解决的唯一问题是相关律师费和成本的赔偿问题，等待后续新的进展。

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案例二：Seagen寻求从DS-8201中分一杯羹

历时1年多，2020年10月20日Seagen取得了东部地区下发的US10808039B2的化合物专利，US 20190338045 A1为2019年7月初次申请的版本，利用CA制度母案的专利可追溯到7498298专利（2004年11月提交）。

这个专利的权利要求基本上是Seagen专门针对第一三共所做的私人订制（基于母案说明书中已有的内容，重新提出新的权利要求，以期让竞争对手的产品落入专利中），emmm似曾相识。

Seagen刚刚获批专利才过2分钟，Seagen便在得克萨斯州东区对第一三共提起了在售产品DS-8201的专利侵权的诉讼，指控第一三共故意侵权，主要诉求是经济上的赔偿，很显然等这一天等了很久了。

3.1 第一回合PK：初战告急

时间来到了2021.6：

第一三共稍显被动，率先提出了几个反驳的理由：

①按照德克萨斯东区法院的时间是中部时区，Seagen提出诉讼的时间按照中部时区是10月19日23点02分，早于东部获批专利的时间，法院没有权力审理这个案件，不具有主体管辖权。

②第一三共认为，他们是家日本药企，DS-8201产品的销售是由美国子公司DSI和阿斯利康AZ完成的，而DSI、AZ没有作为被告，法院没有权力对公司进行管辖，不具有属人管辖权。

③希望将案件转移到特拉华州，因为此前的诉讼案在特拉华州可以降低成本；并且在特拉华州有DSI、AZ的基地，可以给第一三共提供更多更充分的证据，具有便利性。

法院逐一对第一三共进行了驳回：

①关于主体管辖权的问题，专利在东部地区发行，就赋予了专利权人全国范围内排除他人制造、使用、销售、提供销售或进口专利发明的权利。专利权人不应等到地区法院所在地的日期变化到20日才能提起诉讼。并举例，如果在夏威夷地区法院，专利权人起诉需要等5个小时的时间才能起诉是很夸张的，被告可以在5个小时期间实践专利并侵权，且这个空档期对专利权人来说无法得到保障。

②关于属人管辖权的问题的驳回：

基于商业流通理论：只要将商品投入流通环节就足以产生属人管辖权；如果没有更多的关联可以佐证，就不太能用该理论判断属人管辖权。

第一三共无疑负责生产药品将药品投入到商业活动之中，最终流向了得克萨斯的医院——符合流通要素。

第一三共过去几年也在该地区进行临床实验，如果没有在该地区的临床试验DS-8201也无法获批；并且在圣安东尼奥乳腺癌研讨会上连续4年展示DS-8201的研究，这意味着向得克萨斯州的医生们推广新药，这些行为诱导着医生对DS-8201开出更多的处方。——因此与该地区有着充分的最低接触，具有更多的关联。

③关于转移法院的事由，第一三共没有像Seagen拿出更多合理的事实证据证明特拉华州具有管辖权，而是绕开了法律理论仅仅提及在得克萨斯州的非便利性因素。对于第一三共提出的特拉华州可以得到子公司和AZ的支持的便利性因素说服力太弱，法院认为：Seagen的证据主要来自华盛顿州，将此案保留在得克萨斯州东区对Seagen或第一三共同样方便，相反如果转移到特拉华州，可能会对Seagen造成不便。另外其他一些因素也都没有证据支持转移法院是合理的。

综合上述考虑，法院驳回了第一三共，第一回合的较量主要不是针对专利本身的较量，但感受的到仅第一三共单兵作战在辩论上处于非常被动和不利的地位。随后2021年7月开始阿斯利康也加入进来介入此案，作为共同被告。

3.2 第二回合pk：溃败边缘

2022.4~7：

陪审团庭审裁定第一三共侵权Seagen专利中的权利要求1~5，9、10中至少一项，且第一三共是故意侵权。随后非陪审团庭审又驳回了第一三共认为Seagen关于构成了专利申请的过度拖延的说法以及权利要求1无效的说法。

下面看一些非常有意思的细节：

①第一三共认为，说明书未揭示W部分包含甘氨酸、苯丙氨酸的四肽linker，权利要求过宽。

陪审团认为说明书中有所揭示：

②第一三共认为，039专利的权利要求与说明书存在矛盾，说明书中对于D的描述仅限于MMAE/MMAF的毒素。

然而，陪审团认为不限于MMAE/MMAF毒素，且说明书中有依据：

后面几个第一三共的主张与法院的反驳挺有意思，和百济、艾伯维专利侵权案有一些类似之处。

③第一三共认为Seagen专利阻击的方式构成了专利申请的过度拖延，构成了对专利制度的滥用，Seagen此专利一直利用CA制度延续，且从优先权日起总申请时间超过了15年属于“不合理的延迟”。

法院认为要证明申请懈怠需要满足（1）专利权人的拖延是不合理的（2）被告人因拖延而遭受了损害。

法院审查了Seagen专利申请的过程后认为：Seagen并没有重复频繁地提交包含之前已经被允许的主张的申请；Seagen并没有不合理的拖延，过程中Seagen提出了一系列的初步修订案，以应对专利审查员的反驳。Seagen还提交了大量新的实验数据，以响应审查员对初步申请的反驳，且Seagen采取的这些行动并没有过于频繁或重复；Seagen也没有采取策略性行动以引导专利审查员达成其希望的结果，仅仅是在回应审查员的反驳或者提交必要的修订以满足审查员的要求；Seagen也没有不尊重专利审查员的工作。专利申请时效超过15年也并不仅仅是一个计时的问题，主要还是看是否是不合理的，客观事实是Seagen没有采取任何行动来延长专利的期限，Seagen没有隐藏其披露或申请专利的行为，Seagen甚至寻求加速而非拖延对所涉专利的审查。

④第一三共进一步提出，Seagen的039专利申请是在第一三共公开了其产品DS-8201之后是非常不合理的，涉嫌潜水艇专利。

法院回应：无论是地方法院还是联邦法院，只要专利申请是有依据的，以涵盖竞争对手的产品起草权利要求是正常和合理的，即使该权利要求在家族专利中此前从未出现过。法院也否认此种行为属于“潜水艇”专利，Seagen并没有有意无意地长期在专利局停留，Seagen并没有提交上百份有数万个权利要求的专利申请以过度增加专利审查员的负担。

综合以上，地方法院对第一三共做出了故意侵权的判决，第一三共不服裁决，继续向PTAB争取挑战专利的有效性，认为PTAB不能仅仅基于陪审团的结论就认为专利一定有效，PTAB应独立考虑，然而PTAB不同意受理对Seagen 039专利有效性的判定。‍‍‍‍‍‍

3.3 第三回合pk：逆转起点

2023年2月，PTAB的态度发生了变化，准备核查该专利，PTAB说如果专利挑战者提出了足以让人信服的无效性证据，PTAB就不应根据相关诉讼行使自己的裁量权而拒绝对专利进行审查。PTAB表示第一三共和阿斯利康已经提供了强有力的证据，证明Seagen的专利无效，因为它无法使熟练的人制造和使用该发明。

这也就意味着，第一三共/阿斯利康打算用Enablement和Written Description来攻破Seagen的039专利，挑战成功的概率较高，后续进展值得期待。

*以上仅代表个人思考，不构成投资建议。

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